ნესტორი კონსტანტინოპოლის ეპისკოპოსად ეკურთხა 428 წლის 10 აპრილს. ამ გავლენიან და მნიშვნელოვან თანამდებობაზე მისმა დაწინაურებამ ეკლესიას ბევრი უარყოფითი შედეგი მოუტანა. არიანული ერესის მტკიცე მოწინააღმდეგე ნესტორი საპირისპირო ერესში ჩავარდნისათვის დაადანაშაულეს.
არიანელების სწავლების მიხედვით, ქრისტე შექმნილი არსება იყო. ამ და სხვა მოსაზრებათა გასაბათილებლად ნესტორი ამტკიცებდა, რომ ღმერთი იმგვარად გაერთიანდა ადამიანთან, როგორც ადამიანი შედის კარავში ან იცვამს სამოსელს. ნესტორი ქრისტეს არ განიხილავდა, როგორც ერთიან პიროვნებას, არამედ როგორც ორ, სრულიად სხვადასხვა ბუნების კავშირად, ანუ, მისი აზრით, ეს იყო ორი სხვადასხვა პიროვნების შერწყმა. მან ვერ შეიმეცნა ქრისტე ისეთი, როგორსაც ვიცნობთ მას წმინდა წერილიდან – სრულ ღმერთად და სრულ კაცად, ჭეშმარიტ ღმერთად და ჭეშმარიტ ადამიანად.
ნესტორი ამბობდა, რომ მარიამი არ უნდა წოდებულიყო „ღვთისმშობლად“, რადგან ფიქრობდა: „ხორცისაგან მხოლოდ ხორცი შეიძლება იშვას, ხოლო ღმერთი კი, როგორც სული, ვერ იშვებოდა ქალისაგან, ქმნილება შემოქმედს ვერ შობდა. მარიამმა შვა ადამიანი, რომელშიც განსხეულდა სიტყვა; მან შვა ჩვენი ხსნისათვის საჭირო ადამიანური ჭურჭელი. სიტყვამ შეისხა ხორცი მოკვდავ ადამიანში, მაგრამ თავად სიტყვა არ მომკვდარა, არამედ მან ისიც აღადგინა, ვისშიც განსხეულდა.“
ნესტორი არ უარყოფდა ქრისტეს ღვთაებრიობას და სწორედ ამიტომ აცხადებდა, რომ ქალისაგან ღვთიური ბუნების შობა შეუძლებელი იყო. უარს ამბობდა ტერმინის “theotokus” („ღვთისმშობელი“) გამოყენებაზე. ის ამბობდა, რომ ეკლესიის ადრეული მამები და მოციქულები ამ სიტყვას არ იყენებდნენ.
ალექსანდრიის პატრიარქმა კირილემ დაგმო ნესტორის შრომები და გამოსცა 12 ანათემა მის წინააღმდეგ. ნესტორის პასუხმაც არ დააყოვნა. იმპერატორმა თეოდოსიუს II-მ 431 წელს ამ საკითხის გადასაჭრელად საეკლესიო კრება მოიწვია ეფესოში. ნესტორის შეხედულებანი კრებამ დაგმო და მწვალებლობად და ცრუმოძღვრებად აღიარა.
ნესტორის მომხრეები არ დანებებულან. მათ სპარსეთის დაქვემდებარებაში მყოფ ტერიტორიებზე ეკლესია დააარსეს. თავდაპირველად, ეს საკმაოდ ძლიერი ეკლესია იყო, რომელიც ეწეოდა მახარებლობას შორეულ აღმოსავლეთსა და ჩინეთში. ნესტორიანული ეკლესიები ჩამოყალიბდა არაბეთში, ინდოეთში, ტიბეტში, მალაბარსა და კვიპროსში. ბევრი მათგანი დღემდე არსებობს, მათ შორის აღსანიშნავია ერაყში არსებული ნესტორიანული ეკლესია. ზოგი მათგანი რომაულ-კათოლიკურ ეკლესიას შეუერთდა მე-16 საუკუნეში.
თავად ნესტორს რაც შეეხება, იმპერატორის ბრძანებით ის გადაასახლეს ეგვიპტის ერთ-ერთ ოაზის ელ-ხარგაში.